故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
艾尔皮迪娅·卡里洛 特诺切·韦尔塔 克里·卡希尔 贝茜·波雷戈 Harlon Miller
斯科特·麦克纳里 乔什·卢卡斯 基特·哈灵顿 伊桑·苏普利 斯蒂芬·多尔夫
迈克尔·帕尔 PrestonGeer 保罗·罗根 NeeleyDayan 塔米·克莱因
卢塞罗 BennyIbarra 蕾内塔·瓦卡 奥费莉娅·梅迪纳 AlejandroAvila LoreGraniewicz MarioAlbertoMonroy AnaOrtizharo ClaudiaLobo 恩里克·辛格 AndrésDeLeón
卡莉·史派妮 戴维·荣松 阿奇·雷诺 伊莎贝拉·莫塞德 斯派克·费
科斯蒂亚·乌尔曼 科琳娜·基希霍夫 玛琳·坦齐克 伊赫斯·贝尔本 丽
GianlucaBusani MartaD'Ambrosio BraceBeltempo
奥莉维亚·米娅·贝瑞特 ChristianBlundell 索菲·克雷格
安娜·奇波夫斯卡娅 亚历山大·昆泽内斯特罗夫 安德烈·梅尔兹利金
张远 刘雅瑟 唐以诺 裘恩典
托马斯·科特 卡雷尔·多布雷 Václav Neuzil
朱宏 杨盛业 黄暖暖
苏晓彤 柳杨 吴春怡 陈菲 肖光奕
玛格特·罗比 伊德瑞斯·艾尔巴 约翰·塞纳 乔尔·金纳曼 西尔维斯特·史泰
演员：迈克尔·帕尔 PrestonGeer 保罗·罗根 NeeleyDayan 塔米·克莱因
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演员：卢塞罗 BennyIbarra 蕾内塔·瓦卡 奥费莉娅·梅迪纳 AlejandroAvila LoreGraniewicz MarioAlbertoMonroy AnaOrtizharo ClaudiaLobo 恩里克·辛格 AndrésDeLeón
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演员：卡莉·史派妮 戴维·荣松 阿奇·雷诺 伊莎贝拉·莫塞德 斯派克·费
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